Susan Jeffrey
19 de septiembre 2012 - Los resultados completos de dos ensayos de fase 3 que evalúan el efecto de los anticonceptivos orales BG-12 (dimetil fumarato, Biogen Idec) en pacientes con esclerosis múltiple (EM) muestran el agente de investigación reducción de las tasas de recaída, la actividad de la enfermedad en las imágenes y, en un ensayo, la progresión de la discapacidad.
Los resultados de la determinación de la eficacia y seguridad del fumarato oral en la EM remitente recidivante (definir) de prueba, y el comparador y un fumarato oral en EMRR (CONFIRMAR) juicio, se publican en la edición del 20 de septiembre de la New England Journal de Medicina . Ambos ensayos fueron financiados por Biogen Idec.
DEFINE fue presentado en 2011 en el 5 º Congreso Trienal conjunta de los Comités europeos y las Américas para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS / ACTRIMS), y confirmar a principios de este año en la Academia Americana de Neurología 64a Reunión Anual, informó Medscape Medical News.
Los datos de estos ensayos se incluyeron en aplicaciones regulatorias presentadas a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos a principios de este año.
DEFINE
Dr. Ralf Oro
En DEFINE, los investigadores con el investigador principal Ralf Gold, MD, profesor y director del Departamento de Neurología, Josef-Hospital/Ruhr-University St., Bochum, Alemania, aleatorizados 1237 pacientes con EM recurrente-remitente para recibir 1 de 2 dosis de los anticonceptivos orales BG-12 (240 mg dos veces al día, o 240 mg tres veces al día) o placebo. De estos, 1234 pacientes recibieron al menos 1 dosis de BG-12, y 952 pacientes (78% en el grupo placebo y 77% de cada grupo de tratamiento) completaron el estudio.
El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes con una recaída a los 2 años. Los investigadores informan que la proporción estimada de pacientes con recaída fue significativamente menor en ambos BG-12 vs placebo grupos.
Tabla 1. DEFINIR: Variable principal de valoración
Resultado
Placebo
BG-12 BID
P
BG-12 TID
P
Los pacientes con recaída (%)
46
27
<.001
26
<.001
BID = dos veces al día; TID = tres veces al día.
Tasa anual de recaídas a los 2 años fue de 0,17 en el grupo de dos veces al día, 0,19 en el grupo de tres veces al día, y 0,36 con placebo, para reducciones del riesgo relativo del 53% y 48%, respectivamente, que fueron significativos para ambas comparaciones (p <.001) .
La proporción de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad fue del 16% para el grupo de dos veces al día, el 18% en el grupo de tres veces al día, y el 27% con placebo, para importantes reducciones del riesgo relativo del 38% (P = .005) para la dos veces al día la dosis y 34% (P = .01) para el placebo versus dosis tres veces al día.
Lesiones realzadas con gadolinio también se redujeron significativamente, ya que eran nuevas o ampliación de T2 las lesiones hipertensas.
Los eventos adversos asociados con el tratamiento incluyeron eventos de lavado y gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior, dolor abdominal y vómitos. La disminución en el recuento de linfocitos y los niveles elevados de transaminasas hepáticas, también se observaron con el tratamiento.
"En los pacientes con recaída-remisión de esclerosis múltiple, ambos regímenes de BG-12, en comparación con el placebo, redujo significativamente la proporción de pacientes que tuvieron una recaída, la tasa anual de recaídas, la tasa de progresión de la discapacidad, y el número de lesiones en la RM , "Dr. Gold concluyó el equipo.
CONFIRMAR
El Dr. Robert J. Fox
CONFIRM también fue un estudio de fase 3 aleatorizado, con los mismos 2 dosis de BG-12 con placebo; un agente activo, acetato de glatiramer (Copaxone, Teva Pharmaceuticals) se incluyó como un comparador de referencia. Todos los tratamientos se compararon con placebo, no unos a otros, y no fueron diseñados para probar la superioridad o inferioridad de BG-12 vs acetato de glatiramer, señalan los autores.
El investigador principal del estudio CONFIRM fue Robert J. Fox, MD, neurólogo y director médico del Centro Mellen para la EM en la Clínica Cleveland, en Ohio. En este estudio, a diferencia de definir, el criterio principal de valoración fue la tasa anual de recaídas (ARR) más de 2 años.
Los investigadores encontraron una reducción significativa tanto en el tratamiento placebo vs armas con significativas reducciones relativas del 44% con el% dos veces al día y 51 con las dosis tres veces al día. La reducción relativa con acetato de glatiramer fue del 29% frente a placebo, también una reducción significativa
Tabla 2. CONFIRMAR: Variable principal de valoración
Punto final
Placebo
BG-12 BID
P
BG-12 TID
P
Georgia
P
ARR
0,40
0,22
<.001
0,20
<.001
0,29
.01
BID = dos veces al día, GA = acetato de glatiramer; TID = tres veces al día.
También a diferencia de DEFINE, la reducción de la progresión de la discapacidad no alcanzó significación estadística, con una reducción de placebo frente a 21% con BG-12 dos veces al día, el 24% con BG-12 tres veces al día, y un 7% con acetato de glatiramer. Los autores especulan que un contribuyente potencial a esta diferencia de resultados es que en CONFIRM, la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad en el grupo placebo fue del 17%, frente al 27% en DEFINE.
Sin embargo, los 3 grupos de tratamiento redujo significativamente el número de nuevas o la ampliación de las lesiones T2 hiperintensas nuevas y potenciadas en T1 las lesiones hipointensas.
En las comparaciones post hoc de BG-12 vs acetato de glatiramer, las diferencias no fueron significativas, con la excepción de ARR con el tres veces al día dosis de BG-12, nuevo o la ampliación de las lesiones T2 hipertensos con ambas dosis de BG-12, y la nueva T1 ponderados por lesiones hipointensas con la dosis de tres veces al día de BG-12.
Una vez más, los eventos adversos que ocurren con una incidencia mayor que con el tratamiento con placebo incluyen: sofocos y eventos gastrointestinales con BG-12, y acontecimientos relacionados con la inyección con acetato de glatiramer, según informan. No hay tumores malignos o infecciones oportunistas fueron vistos con BG-12, pero el recuento de linfocitos no disminuyó con el tratamiento.
"En los pacientes con recaída-remisión de esclerosis múltiple, BG-12 (en ambas dosis) y acetato de glatiramer redujo significativamente las tasas de recaída y mejorar los resultados neuroradiológicas relación con el placebo", concluyen los autores.
"Los resultados son bastante consistentes con lo observado en la anterior fase 3 de prueba, el juicio DEFINE, y sugieren que este medicamento tiene una eficacia muy robusto, y una seguridad y perfil de tolerabilidad aceptable", dijo el Dr. Fox Medscape Medical News que estos resultados fueron presentados en abril.
'Chair Poison' Tratamiento
En un editorial que acompaña al publicaciones, Allan H. Ropper, MD, del Hospital Brigham and Women de Boston, se remonta a las primeras experiencias con este nuevo tratamiento, como la causa del "incidente muy curioso de la silla veneno", donde cientos de personas en varias ciudades europeas "apareció en las clínicas con quemaduras eccematosas que no tenían ninguna causa aparente," Dr. Ropper escribe.
La causa, propuesto por un médico finlandés, fue fumarato de dimetilo, que se utiliza como fungicida y desecante en el envío de sofás. El agente también se habían encontrado para tratar la psoriasis, se reformuló como FUMADERM y evaluados en los ensayos clínicos realizados en la década de 1990, señala.
"Sobre la base de un encuentro entre un dermatólogo alemán y neurólogo en 2 pacientes con psoriasis cuya esclerosis múltiple estabilizado después del tratamiento con fumarato oral, el fármaco, que tiene propiedades inmunosupresoras y neuroprotector, se estudió en la esclerosis múltiple", escribe el Dr. Ropper . "En este número de la Revista, los informes de dos ensayos de fase 3 que presentamos como un nuevo medicamento oral para la enfermedad en un fondo de su uso a largo para la psoriasis".
El atractivo de los agentes orales es la preferencia del paciente, señala, pero la elección de los fármacos orales que vienen a la palestra ahora probablemente será dominado por cuestiones de seguridad. "El 2-década historial de seguridad de fumarato en la psoriasis disminuye preocupación acerca de los riesgos a largo plazo, debido a neoplasias e infecciones no se han convertido en problemas."
Ninguno de los agentes orales, con la excepción de teriflunomida (Aubagio, Genzyme / Sanofi), un metabolito activo de la leflunomida, aprobado en 1998 para la artritis reumatoide, tiene más de unos pocos años de vigilancia. Teriflunomida fue aprobado la semana pasada para el tratamiento de la EM.
Sin embargo, el Dr. Ropper escribe, los médicos quieren más datos sobre la seguridad a largo plazo y la eficacia de estos fármacos en el curso de la enfermedad a largo en la EM.
"Incluso fumarato tendrá que demostrar que su eficacia es duradera mediante la reducción de la discapacidad durante las muchas décadas que abarcan el supuesto representante de la esclerosis múltiple", señala. "En ese momento, sin duda habrá muchos nuevos medicamentos. Además, no sabemos si habrá efectos sinérgicos de los nuevos fármacos sobre el riesgo de LMP [encefalopatía multifocal progresiva] y otras infecciones si es que están combinados o utilizados en serie, con otros agentes inmunosupresores. "
Los clínicos deben tener "más larga y quizás más discusiones con guión" con sus pacientes que inician tratamiento de la EM, concluye.
"La cuestión del cambio de un medicamento existente a un agente oral en un paciente con recaídas, o incluso en un paciente con pocas recaídas, pero para los que un nuevo medicamento es más conveniente, es difícil y sin resolver. No está claro en la momento cómo aconsejar a los pacientes sobre los medicamentos orales nuevos, pero la valoración global de beneficio-riesgo, a partir de este mes, puede favorecer fumarato ", escribe. "Y ten cuidado - si el tratamiento para la esclerosis múltiple se convierte en demasiado y sin problemas, podría haber un relajamiento de los estándares para el diagnóstico y el inicio del tratamiento."
Los ensayos fueron financiados por Biogen Idec. Dr. Fox reporta haber recibido honorarios por asesoramiento de Avanir Pharmaceuticals, Biogen Idec, Serono Merck, Novartis y Questcor. Las declaraciones de los autores y DEFINIR Ropper Dr. disponible en en www.nejm.org.
N Engl J Med. 2012; 367:1098-1107, 1087-1097, 1149-1150. DEFINE, CONFIRM
, Editorial
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